Lektionen aus dem Mäusestall
Amerikanische und deutsche Forscher entschlüsseln wichtige Adipositasgene
Literatur: 1. Chen AS, et al. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep; 26 (1): 97-102.
2. Tschoep M, et al. Ghrelin-induced adiposity in rodents. Nature 2000 Oct 19; 407 (6806): 908-913.
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Einleitung
Die Adipositas (Fettleibigkeit) ist eine der häufigsten Erkrankungen der westlichen Welt. Noch um 1900 eine seltene Erkrankung, sind inzwischen Millionen von Deutschen davon betroffen. 20% aller Deutschen sind deutlich oder stark übergewichtig, mit steigender Tendenz. Auch Kinder sind heutzutage stark von der Fettsucht betroffen. Hauptfaktoren für diese "Epidemie", die eine Vielzahl von Folgeerkrankungen mit sich bringt (Fettstoffwechselstörung, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Gelenkbeschwerden), ist die fast unbeschränkte Verfügbarkeit von Nahrung in der westlichen Welt (Kühlschrankgeneration) und die Veränderungen der Lebensgewohnheiten mit Fehlen einer regelmäßigen körperlichen Aktivität bei der Mehrheit der Deutschen.
Adipositasforschung
2 Forscherteams in den USA, unter Beteiligung von Deutschen, sind jetzt bahnbrechende Entdeckungen im Bereich der Adipositas- (Fettsuchtforschung) gelungen. Hierbei wurden neuartige Mechanismen der Adipositasentstehung aufgedeckt, die die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung der Adipositas beschleunigen werden.
Melanocortin-Rezeptor-Knock-out: Eine Story, 2 Rezeptoren
Es gehört zu den trivialen Fakten, daß Fettleibigkeit entweder durch zu hohe Nahrungsaufnahme, oder durch zu geringen Kalorienverbrauch, oder durch beide Faktoren entsteht. Die Arbeitsgruppe um Airu Chen konnte erstmals an gentechnisch veränderten Mäusen (Knock-out-Mäusen) zeigen, daß diese beiden Faktoren im Zentralnervensystem über unterschiedlich Signalwege geregelt sind. Während eine gentechnische Auschaltung des Melanocortin-4 Rezeptors zur ungehemmten Nahrungsaufnahme (Hyperphagie) führte, kam es bei Auschaltung des Melanocortin-3-Rezeptors zu einer Herabsetzung, des Grundumsatz, d.h. des Ruheenergieverbrauches, was ebenfalls zur Gewichtszuname führte. Waren beide Rezeptoren blockiert, trat eine additive Exzess-Gewichtszunahme auf. Ein mal mehr zeigen diese Untersuchungen, daß die Adipositas in allererster Linie eine Gehirnkrankheit ist Die Entschlüsselung der Rückkopplungswege zwischen dem Gehirn und den an der Gewichtsregulation beteiligten Zielgeweben ermöglicht die Entwicklung neuer Medikamente in der Adipositastherapie.
Ghrelin - ein Hormon aus dem Magen mit "gewichtiger" Wirkung Das vor kurzem entdeckte Hormon Ghrelin (abgeleitet von Growth Hormone Release) führt zu einer spezifischen Sekretion von Wachstumshormon. Dies wurde bisher als die Hauptwirkung dieses Hormon angesehen. Jetzt ist es dem deutschen Postdoktorandenstipendiat Matthias Tschöp und Mark Heiman aus der Adipositasforschungsgruppe von Eli Lilly in Indianapolis gelungen, eine neuartige, wichtige Rolle von Ghrelin bei der Gewichtsregulation zu belegen. Ghrelin wird im Magen gebildet. Wenn Ghrelin täglich unter die Haut von Mäusen injiziert wurde, entwickelten sie innerhalb von wenigen Wochen eine ausgeprägte Adipositas. Dabei zeigte sich, dass die mit Ghrelin behandelten Tiere sowohl mehr Appetit hatten, als auch metabolisch weniger Fett verbrannten. Tschöp und Heiman konnten außerdem zeigen, daß die körpereigene Ghrelinbildung durch Fasten oder Nahrungsaufnahme verändert wird. Ratten mit leerem Magen zeigten eine gesteigerte Ghrelinsekretion, die sich durch Nahrungsaufnahme wieder rückgängig machen läßt. In ihrer jetzt in der Zeitschrift NATURE publizierten Arbeit folgern die Authoren, dass die Aufgabe von Ghrelin darin bestehen könnte, in Hungerphasen einen energieeffizienteren Stoffwechsel anzuschalten. Ghrelin ist das erste bekannte Hormon der Körperperipherie, dass durch seine Wirkung im Gehirn Fettsucht indiziert. Als ein Gegenspieler des Sattheitinduzierenden Fetthormons Leptin läßt es sich auch als Hungerhormon bezeichnen.
Standby Statement: For Review Draft B STB ID: 00-
Date: 10/11/00
Author: Kindra Antey
Issue: Scientific paper submitted by Lilly scientists and published in the journal Nature shows the correlation between the protein ghrelin and weight gain.
Background Info for User: Lilly scientists conducted studies on rodents and authored a scientific paper that was subsequently published in the journal Nature (October 19, 2000). The paper focuses on a hormone secreted by the stomach called ghrelin. Ghrelin was discovered in December 1999. The discovery came as a result of its ability to stimulate growth hormone release from the pituitary gland. The Lilly study focuses on a new function of ghrelin that, for the first time, links the stomach to the brain in a way that induces feeding and weight gain. All previous links between the brain and stomach have been shown to be inhibitory signals that decrease feeding.
Statement Containing Key Messages:
Ghrelin is known to stimulate growth hormone. It is also known that ghrelin is secreted from the stomach and not the brain. Lilly scientists have discovered a new characteristic of the protein. They have found that ghrelin may be an important regulator of energy balance.
Ghrelin is believed to be released from the stomach during a short-term fasting state, such as during sleep, which subsequently signals the brain. The Lilly study found that when administered in low doses, ghrelin caused significant weight gain in the study rodents. Increased feeding and a change in metabolism were observed, so that the study subjects gained a dramatic amount of weight in only a few weeks.
Therefore, findings indicate that ghrelin is the first hormone, released from tissues other than the brain, which stimulates weight gain and represents a new link connecting the stomach to the brain. This link between stomach, brain and pituitary suggests an involvement in regulation of energy balance.
Questions and Answers
Q1. What is ghrelin?
A1. Ghrelin is a peptide hormone secreted from the stomach. It was discovered in December of 1999 as a result of its ability to stimulate growth hormone release from the pituitary gland.
Q2. How does ghrelin work in the body?
A2. Ghrelin, a stomach hormone, is believed to be released during fasting and subsequently signals the brain. During fasting periods, this is one of several physiological mechanisms to prevent starvation. The principal site of ghrelin synthesis occurs in the stomach and not the brain.
Q3. How was the study conducted?
A3. Ghrelin was administered by injection in low-doses to rodents. Metabolic rate, types of nutrients utilized, and level of food intake were then measured. Scientists observed an increase in feeding and a change in metabolism, which lead to a dramatic gain in body fat over a few weeks.
Q4. Does this research suggest that a molecule that could counteract the effects of ghrelin (a ghrelin antagonist) could cause weight loss?
A4. In theory, a ghrelin antagonist could induce weight loss. However, considerably more research is necessary to determine what, if any, effect a ghrelin antagonist might have.
Q5. Is there a relationship with the hormone leptin?
A5. Leptin and ghrelin both send messages to the brain. In the case of leptin, the message alerts the brain to how much fat is stored. Ghrelin works by alerting the brain that the stomach is empty. Leptin was discovered in 1994 and widely thought to be an inhibitor of weight gain. However, leptin has not yet proved useful in the development of a molecule for weight loss.
Q6. What are the next steps for Lilly?
A6. Lilly is conducting further basic research studies to determine the effects of ghrelin. Now that we can measure the levels of ghrelin in the blood, the next step is to study obese and lean people to determine the effect of increased and decreased ghrelin levels. We expect to publish data on these studies by the first half of next year.
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