Antiestrogene und Serms

Stellungnahme der Kommission Hormontoxikologie
Verfasst von Prof. Dr. M. Breckwoldt, Universitäts-Frauenklinik
Hugstetterstr. 55, 79106 Freiburg

Das Acronym Serms steht für selektive estrogen receptor-modulators. Dabei handelt es sich um Substanzen, die mit dem Estrogenrezeptor interagieren und sowohl estrogene-als auch antiestrogene Eigenschaften entfalten. Zu den klinisch erprobten Vertretern dieser Substanzklasse gehören das Clomifen, das Tamoxifen und das Raloxifen. Diese Substanzen zeichnen sich durch eine ausgeprägte Organspezifität aus, d.h. ob sie estrogen-oder antiestrogen wirken, hängt weitgehend vom Erfolgsorgan ab. Clomifen wird zur Ovulationsinduktion eingesetzt, es wirkt auf hypothalamischer Ebene wie ein Anti-Estrogen, auf hypophysärer Ebene hingegen wie ein Estrogen-Agonist. Im Bereich der Cervix uteri kommen eher antiestrogene Eigenschaften zum Tragen.

Tamoxifen wird seit über 30 Jahren als Adjuvans bei der Behandlung des Mamma-Carcinoms eingesetzt. Es wirkt an der Brustdrüse wie ein Antiestrogen, am Endometrium hingegen proliferationsfördernd. Am Skelettsystem und im cardio-vaskulären Bereich kommen eher die estrogenen Eigenschaften von Tamoxifen zur Wirkung. Bei der adjuvanten Behandlung des Mamma-Carcinoms hat sich in umfangreichen randomisierten Placebo kontrollierten klinischen Studien eindeutig gezeigt, dass Tamoxifen das rezidivfreie Überleben verlängert und die Tumor assoziierte Mortalität reduziert. Diese günstigen Effekte lassen sich sowohl bei nodal positiven als auch bei nodal negativen Mammacarzinomen nachweisen. Weiter hängt der günstige Effekt von Tamoxifen von der Anwendungsdauer ab. Dabei lässt sich nachweisen, dass eine fünfjährige Einnahme von Tamoxifen der 1-bzw. 2-jährigen Behandlung deutlich überlegen ist. Estrogenrezeptor positive Carcinome sprechen deutlich besser an als Estrogenrezeptor negative.

Die estrogene Eigenschaft von Tamoxifen zeigt sich auch darin, dass das Wachstum von Uterusmyomen gefördert wird und dass unter einer Tamoxifenbehandlung Endometriosen entstehen können. Die estrogene Wirkung am Endometrium kommt auch dadurch zum Ausdruck, dass eine langjährige Einnahme von Tamoxifen zu Endometriums-polypenbildungen führen kann und dass auf dieser Basis das Risiko von Endometriumkarzinomen ansteigt.

Im Tierexperiment hat sich zudem zeigen lassen, dass Tamoxifen die Entstehung von Brusttumoren bei Ratte und Maus fast vollständig verhindert und am Skelettsystem aufgrund seiner estrogenen Eigenschaft antiresorptiv wirkt. Diese Befunde belegen eindeutig eine Organspezifität.

Raloxifen wirkt ebenfalls antiestrogen am Brustdrüsengewebe. Es wirkt osteoprotektiv und im Gegensatz zum Tamoxifen kaum proliferationsfördernd am Endometrium. Welche Wirkungen Raloxifen am cardio-vaskulären System entwickelt, wird z.Zt. noch kontrovers diskutiert. Es gibt zwar Hinweise auf eine günstige Beeinflussung des Lipoproteinprofils beim Menschen; tierexperimentelle Befunde am Rhesusaffen sprechen jedoch dafür, dass Raloxifen eher Arteriosklerose fördernd wirkt.

Aufgrund der günstigen Wirkungen von Tamoxifen bei der Behandlung des Mamma-Carcinoms schien diese Substanz als Präventivmedikation zur Verhinderung des Mamma-Carcinoms geeignet. Im Jahre 1992 wurden drei prospektiv randomisiert placebo-kontrollierte klinische Studien aufgelegt um die Frage des präventiven Potentials abzuklären. Dabei war vorgesehen 12-15.000 Probandinnen zu rekrutieren und die Studie über 5 Jahre fortzusetzen. Die größte dieser Studien wurde in den USA und Kanada als Multicenterstudie begonnen, die 100 Centren einschloss und 16.000 Frauen erfassen sollte. Es handelt sich um das National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP). Dabei ging es darum, Frauen mit erhöhtem Mamma-Carcinom-Risiko in die Studie aufzunehmen. Dies betraf alle Frauen, die älter als 60 Jahre waren oder Frauen zwischen 35 und 49 Jahren mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Carcinoma in situ, familiäre Belastungen im ersten Verwandtschaftsgrad oder Frauen, die älter als 25 Jahre waren bevor das erste Kind geboren wurde und Frauen, die keine Kinder geboren hatten und ihre Menarche vor dem 12. Lebensjahr erfahren hatten.

Bereits 1997 wurde das Zwischenergebnis ausgewertet, nachdem 13.388 Probandinnen aufgenommen waren. Es zeigte sich dabei, dass die Insidenz des Mamma-Carcinoms unter Tamoxifen um 50% reduziert war. Dieser Vorteil kam in allen Altersgruppen zum Ausdruck und wurde sowohl bei Patientinnen mit hohem als auch mit geringem Risiko beobachtet. Ein prophylaktischer Effekt wurde insbesondere bei den Estrogenrezeptor positiven Tumoren beobachtet. Bei Estrogenrezeptor negativen Tumoren unterschied sich das Verum nicht vom Placebo.

Bezüglich des Endometrium-Carcinoms fand sich in der Tamoxifengruppe mit 33 Fällen eine mehr als doppelt so hohe Inzidenz als in der Placebogruppe mit 14. Alle Endometrium-karzinome erwiesen sich als relativ gut differenziert und somit mit günstiger Prognose. Die positiven Effekte von Tamoxifen am Skelettsystem wurden deutlich durch eine geringere Frakturinzidenz. Die Rate an Herzinfarkten und cardio-vasculären Erkrankungen war in beiden Gruppen gleich. Hingegen wurden thrombo-embolische Ereignisse in der Tamoxifen behandelten Gruppe insbesondere bei älteren Frauen häufiger gesehen als in der Placebogruppe. Die relativen Risiken für das Endometriumkarzinom und thrombo-embolischer Ereignisse lagen zwischen 3,0 und 4,0.

Während die NSABP-Studie einen eindeutigen prophylaktischen Effekt von Tamoxifen aufwies, zeigten weder die britische Studie von Powles et al. noch die italienische Studie von Veronesi et al. einen präventiven Effekt. Allerdings war die Studie von Powels et al. mit nur 2.494 Frauen wesentlich kleiner. Insgesamt wurden in der Tamoxifen behandelten Gruppe 34 Fälle von Mamma-Carcinom beobachtet; in der Placebogruppe 36 Fälle. Auch hier wurden vorwiegend Probandinnen in die Studie aufgenommen mit einem hohen Mamma-Carcinom-Risiko. Zusätzlich hatten 42% der Teilnehmerinnen Estrogene und Gestagene eingenommen.

Die Studie von Veronesi umfasste 5.408 Frauen zwischen 35 und 70 Jahren ohne zusätzliche Mamma-Carcinom-Risiken. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war lediglich eine Hysterektomie in der Vorgeschichte. Ebenso galten Endometriose, Beinvenenthrombose und cardiale Erkrankungen als Ausschlusskriterien. 1.422 Frauen schieden aus der Studie aus, lediglich 149 komplettierten die 5 Jahres-Studie. Insgesamt wurden 19 bzw. 22 Fälle von Mamma-Carcinom diagnostiziert. Die Inzidenz thrombo-embolischer Erkrankungen war unter Tamoxifen mit 30 gegenüber 18 Fällen deutlich erhöht.

Unter statistischen Gesichtspunkten scheint es erforderlich, dass mindestens 20.000 Freiwillige an einer solchen Studie teilnehmen und konsequent über 5 Jahre das Verum bzw. das Placebo einnehmen müssten, um eine klare Aussage über das Präventionspotential von Tamoxifen auszusprechen. Dennoch hat die NSABP-Studie die FDA so überzeugt, dass Tamoxifen als Präventivmedikation für Risikopatientinnen in den USA zugelassen wurde. Die negativen Ergebnisse der italienischen und englischen Studie lassen sich einerseits erklären durch die relativ kleine Fallzahl und die hohe Drop-Out-Rate.

Im Augenblick scheint es jedoch nach der bisherigen Datenlage verfrüht, Tamoxifen als präventive Medikation zur allgemeinen Anwendung zu empfehlen. Bei Hochrisiko-patientinnen hingegen kann ein solcher Ansatz durchaus in Erwägung gezogen werden, wobei jedoch auch die unerwünschten Nebenwirkungen mit thromboembolischen Komplikationen und dem Risiko des Endometriumcarzinoms beachtet werden müssen. Möglicherweise ist Raloxifen in dieser Hinsicht ein besseres Präventivmedikament. Gegenwärtig läuft eine Studie, in der das präventive Potential von Tamoxifen gegen Raloxifen untersucht wird (STAR-TRIAL).

Ein ideales Prophylaktikum zur Verhinderung des Mamma-Carcinoms mit erwünschten Wirkungen am cardio-vaskulären System und am Skelett mit eindeutigen antiestrogenen Wirkungen an Brustdrüse und Uterusgewebe muß noch entwickelt werden.

Abschließend bleibt festzuhalten, dass Tamoxifen seinen eindeutigen Platz in der adjuvanten Therapie des Mamma-Carcinoms noch über Jahre behalten dürfte. Aber ob auch in dieser Hinsicht Raloxifen dem Tamoxifen überlegen ist, bleibt abzuwarten.

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